Reeds op de tweede dag van het Duitse offensief, op 11 mei, vallen de eerste oorlogsslachtoffers te betreuren in Hoogstraten. Bij een bommenregen op doelwitten in de Noorderkempen wordt de dorpskom van Minderhout zwaar getroffen en ook ter hoogte van de Sint-Lenaartseweg in Hoogstraten vallen enkele slachtoffers.
Zowel tijdens de verdere opmars van Duitsland als later tijdens de bezetting zullen er nog slachtoffers vallen, zowel onder gemobiliseerde inwoners als de burgerbevolking. In oktober 1943 eisen de Duitsers het metaal van de kerkklokken op voor de oorlogsindustrie. Zowel Hoogstraten, Meer als Meerle zien hun klokken verdwijnen richting de Duitse oorlogsmachine.
Hoogstraten moet na de landing van de geallieerden op 6 juni, D-Day, nog ruim vier maanden wachten op bevrijding. Op de nacht van 23 oktober blazen de terugtrekkende Duitsers de toren van de Sint-Katharinakerk op. De klok geeft 4u40 aan. De toren was eerder die maand ook al geviseerd door Britse Hawker Typhoons die er de Duitse uitkijkpost wilden vernietigen.
De ravage na de ontploffing van ruim 2000 kg dynamiet is enorm. De brokstukken van de toren vernietigde grote delen van het schip en de omliggende gebouwen. Gelukkig werden diverse van de kostbare glasramen uit de 16de eeuw eerder al in veiligheid gebracht.
Ook na de bevrijding blijfven Hoogstraten en de kerk niet gespaard van het oorlogsgeweld. Begin november 1944 komt de eerste V1-bom neer in Meerle. In de periode november 1944 tot maart 1945 komen er naar schatting zo'n 160 V-bommen terecht in Hoogstraten en haar deelgemeenten. Een daarvan treft opnieuw de kerk en vernietigt het, tot dan toe relatief gespaarde, koor.
Hoewel er stemmen opgingen om de kerk te bestempelen en bewaren als Nationale Ruïne, wordt er al snel voor gekozen om de kerk en toren terug op te bouwen naar het historisch model. Kardinaal Van Roey geeft deze opdracht aan deken Lauwerys met de woorden: "En gij zorgt voor de wederopbouw".
Reeds in 1950 werd gestart met de heropbouw, waarbij het kerkschip al in 1954 werd opgeleverd. De toren volgde in 1958, tot grote vreugde en opluchting van de Hoogstraatse bevolking. In 1960 werd de wederopbouw bekroond met de installatie van de beiaard.